John Snow (1813-1858). Pada paroh pertama abad ke 19 terjadi pandemi kolera di berbagai belahan dunia. Epidemi kolera menyerang London pada tahun 1840an dan 1853-1854. Pada zaman itu sebagian besar dokter berkeyakinan, penyakit seperti kolera dan sampar (The Black Death) disebabkan oleh ‗miasma‘ (udara kotor) yang dicemari oleh bahan organik yang membusuk. Seorang dokter bernama John Snow memiliki pandangan yang sama sekali berbeda dengan dokter lainnya (Gambar 9). Pada waktu itu belum dikenal Teori Kuman (Germ Theory).
Artinya, John Snow tidak mengetahui agen etiologis yang sesungguhnya menyebabkan penyakit. Tetapi berdasarkan bukti-bukti yang ada, Snow yakin bahwa penyebab penyakit bukan karena menghirup udara kotor. Snow, yang juga dikenal sebagai pendiri anestesiologi, megmeukakan hipotesis bahwa penyebab yang sesungguhnya adalah air minum yang terkontaminasi tinja (feses). Snow mempublikasikan teorinya untuk pertama kali dalam sebuah esai "On the Mode of Communication of Cholera" pada 1849. Edisi kedua diterbitkan pada 1855, memuat hasil investigasi yang lebih terinci tentang efek suplai air pada epidemi 1854 di Soho, London (Rockett, 1999; Wikipedia, 2010b; Academic dictionaries and encyclopedias, 2010)
September 1854, Snow melakukan investigasi outbreak kolera di distrik Soho, London. Hanya dalam tempo 10 hari 500 orang meninggal karena penyakit itu. John Snow, menggambarkan keadaan itu "the most terrible outbreak of cholera which ever occurred in the United Kingdom". Hasil analisis Snow menemukan, kematian karena kolera mengelompok di seputar 250 yard dari sumber air minum yang banyak digunakan penduduk, yaitu pompa air umum yang terletak di Broad Street (kini Broadwick Street) (Gambar 10).
Snow mendeskripsikan pola penyebaran kasus kolera dan lokasi pompa air minum dalam sebuah spotmap. Spotmap merupakan sebuah metode yang lazim digunakan dalam investigasi outbreak dewasa ini. Snow melaporkan temuan kepada pihak berwenang setempat, disertai dugaan tentang penyebabnya. Dia meminta otoritas setempat untuk melarang penggunaan pompa Broad Street. Hasil investigasi Snow rupanya cukup meyakinkan para otoritas sehingga penggunaan pompa air umum dihentikan, dan segera setelah itu tidak ada lagi kematian karena kolera di Soho dan sekitarnya (Rockett, 1999; Wikipedia, 2010b).
John Snow melanjutkan investigasinya dengan sebuah riset epidemiologi yang lebih formal dan terkontrol, disebut eksperimen alamiah (natural experiment) di London pada 1854. Investigasi itu bertujuan menguji hipotesis bahwa kolera ditularkan melalui air yang terkontaminasi. Pada waktu itu, rumah tangga di London memperoleh air minum dari dua peru-sahaan air minum swasta: (1) Lambeth Company, dan (2) Southwark-Vauxhall. Air yang disuplai berasal dari bagian hilir Sungai Thames yang paling tercemar. Suatu saat Lambeth Company mengalihkan sumber air ke bagian hulu Sungai Thames yang kurang tercemar, sedang Southwark-Vauxhall tidak memindahkan lokasi sumber air. Jadi investigasi Snow disebut eksperimen karena meneliti efek dari perbedaan sumber air minum sebagai suatu intervensi yang diberikan kepada populasi-populasi yang berbeda. Eksperimen itu disebut alamiah karena Snow sebagai peneliti tidak dengan sengaja membuat terjadinya perbedaan suplai air minum. Tetapi Rothman (1986) dalam bukunya ‗Modern Epidemiology‘ mengatakan, studi Snow yang disebut natural experiment itu sesungguhnya sama sebangun dengan studi kohor yang dikenal setengah abad kemudian pada awal abad ke 20. Snow merumuskan hipotesis, kematian karena kolera lebih rendah pada penduduk yang mendapatkan air dari Lambeth Company daripada memperoleh air dari Southwark-Vauxhall.
Dalam mengumpulkan data, John Snow berjalan kaki dari rumah ke rumah, melakukan wawancara dengan setiap kepala rumah tangga, menghitung kematian karena kolera pada setiap rumah, dan mencatat nama perusahaan penyedia air minum yang memasok masing-masing rumah, sehingga kegiatannya itu terkenal dengan sebutan ‗shoe-leather epidemiology‘ (Gordis, 2000; Last, 2001). Tabel 1 menunjukkan, angka kematian karena kolera pada distrik yang disuplai air minum dari Southwark and Vauxhall Company 5.0 per 1000 populasi, jadi 5 kali lebih banyak daripada distrik yang disuplai Lambeth Company. Angka kemaian itu dua kali lebih besar daripada distrik yang disuplai oleh kedua perusahaan air minum. Hasil pengamatan itu konsisten dengan hipotesis Snow bahwa risiko kematian karena kolera lebih tinggi pada penduduk yang mendapatkan air minum dari Southwark-Vauxhall Company ketimbang penduduk yang memperoleh air dari Lambeth Company (Saracci, 2010).
Mula-mula temuan Snow ditolak oleh komunitas profesi kedokteran, karena bertentangan dengan teori miasma. Penolakan juga disebabkan ketidakmampuan Snow mengidentifikasi agen spesifik penyebab kolera. Baru 40 tahun kemudian ahli bakteriologi Jerman bernama Robert Koch berhasil mengidentifikasi Vibrio cholera sebagai agen penyebab kolera. Robert Koch termashur dengan riset tentang tuberkulosis dan konfirmasinya bahwa kuman (‗germ‘, mikroorganisme) sebagai penyebab penyakit infeksi. Penemuan Koch tentang Vibrio cholera telah mengisi bagian yang hilang dalam teka-teki kausa kolera.
Investigasi outbreak yang dilakukan Snow merupakan peristiwa besar dalam sejarah epidemiologi dan kesehatan masyarakat. Sebab meskipun pada masanya belum ditemukan Vibrio cholera, hasil riset Snow telah memberikan informasi yang bermanfaat kepada otoritas di London bahwa agen penyebab epidemi kolera terletak pada air yang terkontaminasi feses, dengan demikian dapat dilakukan langkah-langkah yang perlu untuk menghentikan epidemi. Upaya yang dilakukan Snow memberikan pelajaran bahwa epidemiologi dapat memainkan peran preventif penting meskipun mikroorganisme spesifik kausal terjadinya penyakit belum/tidak diketahui. Pendekatan analisis yang digunakan Snow yang menghubungkan kontaminasi air dengan terjadinya wabah kolera tanpa membuat asumsi terinci tentang mekanisme kausal yang belum diketahui, disebut ‗epidemiologi kotak hitam‘ (‗black box epidemiology‘) (Last, 2001).
Bersama dengan seorang dokter Inggris lainnya, William Farr, dan seorang dokter Hungaria, Ignaz Semmelweis, John Snow dipandang sebagai pendiri epidemiologi modern. Ketiga tokoh bersama-sama membawa epidemiologi dari ‗sekedar‘ berfungsi untuk mendeskripsi distribusi penyakit dan kematian pada populasi, menjadi epidemiologi yang berfungsi untuk menganalisis dan menjelaskan kausa distribusi penyakit dan kematian pada populasi. Kontribusi epidemiologis ketiga tokoh tersebut mencakup konsep pengujian hipotesis, suatu metode ilmiah yang diperlukan untuk memajukan sains apapun (Rockett, 1999; Wikipedia, 2010c).
William Farr (1807-1883). Tahun 1839-1880 seorang dokter bernama William Farr mendapat tugas sebagai Kepala Bagian Statistik pada General Register Office (Kantor Registrasi Umum) di Inggris dan Wales (Gambar 11). William Farr yang merupakan kawan John Snow, adalah seorang ahli demografi, ilmuwan aktuarial, ahli statistik kedokteran, pembuat teori epidemi, reformis sosial, dan aktivis kemanusiaan. Farr memberikan dua buah kontribusi penting bagi epidemiologi, yaitu mengembangkan sistem surveilans kesehatan masyarakat, dan klasifikasi penyakit yang seragam. Dengan jabatan yang diembannya, selama 40 tahun Farr mengembangkan sistem pengumpulan data rutin statistik vital tentang jumlah dan penyebab kematian, dan menerapkan data tersebut untuk mengevaluasi masalah kesehatan masyarakat, yang dewasa ini dikenal sebagai surveilans kesehatan masyarakat. Surveilans kesehatan masyarakat menurut definisi sekarang adalah ―pengumpulan, analisis dan interpretasi data (misalnya, tentang agen/ bahaya, faktor risiko, paparan, peristiwa kesehatan) secara terus-menerus dan sistematis, yang esensial untuk perencanaan, implementasi, dan evaluasi praktik kesehatan masyarakat, diintegrasikan dengan diseminasi data dengan tepat waktu kepada mereka yang bertanggungjawab dalam pencegahan dan pengendalian penyakit‖ (CDC, 2010).
Beberapa puluh tahun kemudian diketahui bahwa bukan elevasi tempat ataupun udara yang memiliki hubungan kausal dengan kematian kolera, melainkan suatu mikroba spesifik yang disebut Vibrio cholera, sehingga teori miasma gugur. Suatu jenis kesalahan metodologis yang bisa terjadi pada studi ekologis (studi korelasi) yang menarik kesimpulan tentang hubungan paparan-penyakit pada level individu berdasarkan hasil analisis hubungan paparan-penyakit pada level ekologis, kini dikenal sebagai ‗kesalahan ekologis‘ (ecologic fallacy). Meskipun demikian kekeliruan itu tidak mengecilkan kontribusi besar William Farr. Pada zaman William Farr belum tersedia data tentang agen spesifik etiologi kolera, tetapi Farr telah memanfaatkan data epidemiologi yang tersedia dengan optimal untuk menganalisis tentang penyebab epidemi kolera. Sebagai seorang ilmuwan Farr segera merevisi kesimpulannya ketika tersedia data baru yang lebih baik. Diskrepansi antara ―hukum epidemi‖ yang dikemukannya dan merebaknya outbreak di Inggris tahun 1866 telah membuat Farr menyimpulkan bahwa miasma bukan agen etiologi kolera. William Farr juga menunjukkan profesionalisme dengan kesediaannya memberikan data mortalitas untuk kepentingan studi Snow yang termashur tentang kolera di London. Farr memberikan dukungan kepada hipotesis Snow dengan menunjukkan bahwa perusahaan air minum tertentu di London telah lalai memasarkan dan memasok air minum yang tidak difiltrasi, sehingga menjebabkan penularan bakteri kolera. Karena kontribusi besar yang diberikan dalam pengembangan surveilans modern, yaitu pengumpulan data rutin dan analisis data statistik vital yang memudahkan studi epidemiologi dan upaya kesehatan masyarakat, maka William Farr disebut sebagai Bapak Konsep Surveilans Modern (Langmuir, 1976; Lilienfeld, 2007). Kontribusi Farr lainnya yang penting untuk epidemiologi adalah klasifikasi penyakit dan kausa kematian yang seragam sehingga statistik vital yang dihasilkan dapat diperbandingkan secara internasional. Pada Annual Report of the Registrar General yang pertama, Farr menyatakan: ―The advantages of a uniform statistical nomenclature, however imperfect, are so obvious, that it is surprising no attention has been paid to its enforcement in Bills of Mortality…..Nomenclature is of as much importance in this department of inquiry as weights and measures in the physical sciences and should be settled without delay‖ – ―Keuntungan nomenklatur (penamaan) statistik yang seragam, meski belum sempurna, sudah jelas, sehingga mengherankan penegakannya tidak mendapatkan perhatian dalam Bills of Mortality…Nomenklatur sama pentingnya dalam upaya mencari pengetahuan dengan bobot dan ukuran dalam ilmu fisika, dan hendaknya ditentukan tanpa penundaan‖ (Langmuir, 1976; Lilienfeld, 2007, WHO, 2010).
Farr merealisasi gagasannya dengan mengembangkan sebuah sistem baru nosologi. Nosologi (dari kata Yunani ―nosos‖ - penyakit, dan ―logos‖- ilmu) adalah cabang kedokteran yang mempelajari klasifikasi penyakit. Pada Kongres Statistik Internasional kedua di Paris 1855, Farr mengemukakan klasifikasi penyakit ke dalam lima kelompok: penyakit epidemik, penyakit konstitusional (umum), penyakit lokal yang ditata menurut lokasi anatomis, penyakit terkait dengan perkembangan (development), dan penyakit akibat langsung dari kekerasan. Delegasi dari Geneva, Marc d'Espine, mengusulkan klasifikasi penyakit menurut sifatnya (gouty, herpetik, hematik, dan sebagainya). Kongres itu akhirnya mengadopsi daftar kompromi yang terdiri atas 139 rubrik (kategori). Sistem klasifikasi penyakit dan cedera yang dikembangkan William Farr (dan Marc d'Espine) merupakan prekursor International Classification of Diseases (ICD) dan International List of Causes of Death yang digunakan negara-negara dewasa ini untuk mencatat kejadian penyakit, maupun kausa morbiditas dan mortalitas (Langmuir, 1976; Lilienfeld, 2007; WHO, 2010).
Teori Kuman (The Germ Theory)
Teori Kuman (The Germ Theory, Pathogenic Theory of Medicine ) adalah teori yang menyatakan bahwa beberapa penyakit tertentu disebabkan oleh invasi mikroorganisme ke dalam tubuh. Abad ke 19 merupakan era kejayaan Teori Kuman di mana aneka penyakit yang mendominasi rakyat berabad-abad lamanya diterangkan dan diperagakan oleh para ilmuwan sebagai akibat dari mikroba. Epidemiologi berkembang seiring dengan berkembangnya mikrobiologi dan parasitologi. Jacob Henle (1809-1885?), Louis Pasteur (1822–1895), Robert Koch (1843–1910), dan Ilya Mechnikov (1845–1916) merupakan beberapa di antara figur sentral di era kuman (Gerstman, 1998). Teknologi yang memungkinkan timbulnya Teori Kuman dan mikroskop dan biakan (kultur) kuman.
Anton van Leeuwenhoek (1632-1723). Figur yang berjasa bagi kemanusiaan karena menemukan mikroskop adalah Anton van Leeuwenhoek. Van Leeuwenhoek seorang saudagar dari Delft, Holland. Van Leeuwenhoek berasal dari keluarga pedagang, tidak menyandang gelar sarjana, tidak menguasai bahasa lain kecuali bahasa Belanda. Latar belakang tersebut menyebab-kan sepanjang hidupnya teralienasi dari komunitas ilmiah. Tetapi berkat keterampilan, ketekunan, rasa keingintahuan (curiosity) yang kuat, serta pikiran yang terbuka dan bebas dari dogma ilmiah di masanya, Leeuwenhoek menemukan banyak temuan yang sangat penting dalam sejarah biologi. Leeuwenhoek adalah orang yang pertama kali menemukan bakteri, parasit yang hidup bebas bernama protista, nematoda dan rotifera mikroskopis, sel sperma, sel darah, dan masih banyak lagi. Anton van Leeuwenhoek beruntung karena akhirnya mendapatkan pengakuan dan pujian karena penemuannya. Hasil-hasil risetnya dipublikasikan, disebarluaskan, dan membuka mata para ilmuwan tentang luasnya kehidupan di bawah mikroskop. Anton van Leeuwenhoek dikenal sebagai Bapak Mikrobiologi (UC at Berkeley, 2007).
Louis Pasteur (1822 – 1895). Louis Pasteur adalah ahli kimia dan mikrobiologi dari Perancis, lahir di Dole (Gambar 13). Dia dikenang karena terobosannya monumental di bidang kausa dan pencegahan penyakit. Pasteur memeragakan bahwa fermentasi (peragian) disebabkan oleh pertumbuhan mikroorganisme. Melalui eksperimen Pasteur membuktikan bahwa timbulnya bakteri pada agar nutrien bukan disebabkan oleh Pertumbuhan Spontan melainkan proses biogenesis (omne vivum ex ovo) melalui reproduksi. Pertumbuhan Spontan (Spontaneous Generation, Equivocal Generation, abiogenesis) merupakan teori kuno bahwa kehidupan (khususnya penyakit) berasal dari benda mati, dan proses ini bisa terjadi pada kehidupan sehari-hari. Teori itu dikompilasi oleh filsuf Yunani, Aristoteles. Temuan Pasteur membuktikan kebenaran Teori Kuman dan menjatuhkan teori Pembentukan Spontan tentang terjadinya penyakit (Wikipedia, 2010ab). Sumbangan Pasteur yang signifikan lainnya terletak pada penemuan cara yang efektif pencegahan penyakit infeksi. Pasteur menciptakan vaksin pertama untuk rabies, antraks, kolera, dan beberapa penyakit lainnya. Temuan Pasteur tentang vaksin merupakan karya revolusioner, karena berbeda dengan cara yang dilakukan Edward Jenner sebelumnya, dia menciptakan vaksin secara artifisial. Pasteur tidak menggunakan materi virus cacar sapi dari sapi yang sakit, melainkan menumbuhkan virus pada kelinci, lalu melemahkannya dengan cara mengeringkan jaringan syaraf yang terkena. Dengan cara yang sama Pasteur bersama seorang dokter Perancis dan rekan Pasteur, Emile Roux, menciptakan vaksin rabies. Produk itu diberi nama vaksin untuk menghormati Edward Jenner (Wikipedia, 2010ab).
Seperti yang dilakukan Jenner, vaksin rabies pertama kali dicobakan pada manusia pada anak laki-laki berusia 9 tahun bernama Joseph Meister pada 1885. Anak itu baru saja mendapat gigitan parah dari seekor anjing gila. Pasteur mempertaruhkan dirinya ketika melakukan eksperimen itu, sebab dia sesungguhnya bukan seorang dokter yang berizin praktik, sehingga berisiko menghadapi tuntutan hukum karena mengobati anak itu. Setelah berkonsultasi dengan para rekan sejawat, Pasteur memutuskan untuk meneruskan pengobatannya. Beruntung Meister tidak mengalami penyakit. Pasteur dianggap telah menyelamatkan nyawa anak tersebut, meskipun anggapan itu belum tentu benar, karena risiko untuk terkena rabies setelah paparan (meskipun tanpa vaksinasi) diperkirakan sekitar 15%. Pasteur dipuji sebagai pahlawan dan tidak menghadapi tuntutan hukum. Keberhasilan pembuatan vaksin secara artifisial itu meletakkan dasar bagi produksi vaksin dalam skala besar dewasa ini (Wikipedia, 2010ab).
Selain vaksin, Pasteur (bersama dengan Claude Bernard) dikenal oleh masyarakat luas karena menemukan metode untuk membunuh bakteri dalam susu dan anggur dengan pemanasan sehingga tidak menyebabkan penyakit pada 1862, disebut pasteurisasi (Wikipedia, 2010ab).
Pasteur bukan orang pertama yang mengemukakan Teori Kuman. Sejumlah ilmuwan lainnya lebih dulu mengemukakannya, seperti Francesco Redi, Girolamo Fracastoro, Agostino Bassi, Friedrich Henle. Tetapi Pasteur mengembangkan Teori Kuman, melakukan eksperimen yang membuktikan kebenaran teori itu, dan berhasil meyakinkan sebagian besar Eropa bahwa Teori Kuman benar. Kini Louis Pasteur dipandang sebagai salah satu Bapak Teori Kuman, Pendiri Mikrobiologi dan Bakteriologi, bersama dengan Ferdinand Cohn dan Robert Koch. Selama lebih dari seabad lembaga riset biomedis yang didirikannya, yaitu Institut Pasteur, beserta jaringannya yang tersebar di seluruh dunia, berada di garis terdepan dalam gerakan melawan penyakit infeksi. Selama puluhan tahun Institut Pasteur menemukan terobosan-terobosan dalam studi biologi, mikro-organisme, penyakit, dan vaksin, yang memungkinkan sains kedokteran mengendalikan berbagai penyakit virulen, seperti difteri, tetanus, tuberkulosis, poliomyelitis, influenza, demam kuning, dan sampar. Institut Pasteur merupakan yang pertama mengisolasi HIV, virus penyebab AIDS, pada 1983. Sejak 1908 delapan ilmuwan Pasteur menerima Hadiah Nobel untuk kedokteran dan fisiologi (Wikipedia, 2010abc; Academic Dictionaries and Encyclopedias, 2010b).
Robert Koch (1843-1910). Robert Koch adalah serorang ahli bakteriologi Jerman (Gambar 14). Dia belajar di Göttingen di bawah bimbingan mentornya, Jacob Henle . Sebagai praktisi di pedalaman di Wollstein, Posen (kini Wolsztyn, Polandia), Koch mengabdikan sebagian besar waktunya untuk melakukan studi mikroskopis tentang bakteri. Koch tidak hanya menciptakan metode pewarnaan dengan pewarna anilin tetapi juga teknik kultur bakteri, suatu teknik standar mikrobiologi yang masih digunakan sampai sekarang. Koch menemukan bakteri dan mikroorganisme penyebab berbagai penyakit infeksi, meliputi antraks (1876), infeksi luka (1878), tuberkulosis (1882), konjunktivitis (1883), kolera (1884), dan beberapa lainnya (Encyclopedia, 2010; Wikipedia, 2010ccc). Robert Koch adalah professor pada Universitas Berlin dari 1885 sampai 1891, menjabat Kepala Institut Penyakit Infeksi yang didirikannya, dari 1891 sampai 1904. Dalam rangka investigasi bakeriologis untuk pemerintah Inggris dan Jermaan, dia melakukan perjalanan ke Afrika Selatan, India, Mesir, dan negara lain, melakukan aneka studi yang penting tentang penyakit sulit tidur, malaria, sampar (bubonic plague), dan penyakit lainnya. Untuk karyanya menemukan tes tuberkulin Koch menerima Hadian Nobel di bidang Fisiologi dan Kedokteran pada 1905 (Encyclopedia, 2010).
Pada 1890 Robert Koch dan Friedrich Loeffler pada 1884 merancang empat kriteria untuk menentukan hubungan kausal antara suatu mikroba kausal dan penyakit, disebut Postulat Koch. Koch menerapkan postulat itu untuk menentukan etiologi antraks, tuberkulosis, dan penyakit lainnya. Postulat ini masih digunakan dewasa ini untuk membantu menentukan apakah suatu penyakit yang baru ditemukan disebabkan oleh mikroorganisme (Encyclopedia, 2010; Wikipedia, 2010ccc).
Ilya Ilyich Mechnikov (1845 – 1916). Ilya Ilyich Mechnikov adalah seorang ahli biologi, zoologi, protozoologi, dan fisiologi Rusia, lahir di Ivanovka dekat Kharkoff, Rusia/ Ukraina (Gambar 15). Mechnikov dikenal sebagai perintis riset sistem imun dan penerima Hadiah Nobel bidang Kedokteran pada 1908 bersama dengan Paul Ehrlich untuk karyanya dalam riset imunologi, khususnya penemuan fagositosis. Fagositosis merupakan suatu mekanisme di mana sel darah putih tertentu menelan dan menghancurkan materi seperti bakteri. Pada waktu itu kebanyakan ilmuwan, termasuk ahli bakteriologi termashur Louis Pasteur dan Emil Adolf von Behring (1854-1917), berpikir bahwa sel fagosit manusia hanya membawa materi asing ke seluruh tubuh, sehingga menyebarkan penyakit. Mechnikov yakin dengan teorinya bahwa fagositosis memiliki fungsi protektif tubuh untuk melindungi diri dari organisme penyebab penyakit (Wikipedia, 2010ddd; BookRags, 2010).
Di kemudian hari dalam masa hidupnya pada 1903 Mechnikov memperkenalkan gerontologi, yaitu ilmu tentang penuaan dan umur panjang. Dia tertarik untuk mempelajari efek nutrisi terhadap penuaan dan kesehatan. Dia mempelajari flora di dalam usus manusia. Mechnikov mengemukakan teori bahwa senilitas (penuaan) disebabkan oleh bakteri toksik di dalam usus dan bahwa asam laktat bisa memperpanjang usia. Jadi untuk mencegah multiplikasi organisme itu dia menyarankan suatu diet yang berisi susu yang difermentasi bakteri, sehingga menghasilkan sejumlah besar asam laktat. Berdasarkan teori ini dia minum susu asam setiap hari (Wikipedia, 2010ddd; BookRags, 2010; Nobelprize, 2010).
Mechnikov menulis tiga buku: ―Immunity in Infectious Diseases‖, ―The Nature of Man‖, dan ―The Prolongation of Life: Optimistic Studies‖. Buku yang terakhir berisi hasil riset tentang bakteri asal laktat yang berpotensi memperpanjang umur. Buku itu kemudian mengilhami seorang ilmuwan Jepang Minoru Shirota untuk meneliti hubungan kausal antara bakteri dan kesehatan usus. Riset itu akhirnya menghasilkan produk Kefir dan minuman fermentasi susu lainnya seperti yoghurt, yakult, maupun probiotik. Kefir dan minuman fermentasi susu itu memiliki sifat-sifat antimutagenik dan antioksidan. Mechnikov menerima banyak penghargaan atas berbagai karyanya, antara lain dari Universitas Cambridge, the Royal Society (di London), the Academy of Medicine di Paris, the Academy of Sciences dan Academy of Medicine di St. Petersburg, the Swedish Medical Society, di samping Hadiah Nobel. (Wikipedia, 2010ddd; BookRags, 2010; Nobelprize, 2010).
Pengaruh Teori Kuman dan penemuan mikroskop sangat besar dalam perkembangan epidemiologi penyakit infeksi. Berkat Teori Kuman etiologi berbagai penyakit infeksi bisa diidentifikasi. Bahkan kini telah diketahui sedikitnya 15% kanker di seluruh dunia disebabkan oleh infeksi, misalnya Human Papilloma Virus (HPV) adalah agen etiologi kanker serviks uteri (Hall et al., 2002). Berkat Teori Kuman maka banyak penyakit kini bisa dicegah dan disembuhkan. Teori Kuman memungkinkan penemuan obat-obat antimikroba dan antibiotika, vaksin, sterilisasi, pasteurisasi, dan program sanitasi publik. Pendekatan mikroskopik mendorong ditemukannya mikroskop elektron berkekuatan tinggi dalam melipatgandakan citra, sehingga memungkinkan riset epidemiologi hingga level molekul sejak akhir abad ke 20. Di sisi lain, penerapan Teori Kuman yang berlebihan telah memberikan dampak kontra-produktif bagi kemajuan riset epidemiologi. Pengaruh Teori Kuman yang terlalu kuat mengakibatkan para peneliti terobsesi dengan keyakinan bahwa mikroorganisme merupakan etiologi semua penyakit, padahal diketahui kemudian tidak demikian. Banyak penyakit sama sekali tidak disebabkan oleh kuman atau disebabkan oleh kuman tetapi bukan satu-satunya kausa. Untuk banyak penyakit, mikroba merupakan komponen yang diperlukan tetapi tidak cukup untuk menyebabkan penyakit. Tahun 1950-an seiring dengan meningkatnya insidensi penyakit non-infeksi, muncul teori kausasi yang mengemukakan bahwa sebuah penyakit atau akibat dapat memiliki lebih dari sebuah kausa, disebut etiologi multifaktorial atau kausasi multipel. Teori kausasi multipel tidak hanya memandang kuman tetapi juga faktor herediter, kesehatan masyarakat, status nutrisi/ status imunologi, status sosio-ekonomi, dan gaya hidup sebagai kausa penyakit (Last 2001; Wikipedia, 2010xx; Citizendium, 2010).
Era Epidemiologi Penyakit Kronis
Pada pertengahan abad ke 20, morbiditas dan mortalitas penyakit infeksi mengalami penurunan signifikan di negara-negara Barat, khususnya di Amerika Serikat (AS) dan Inggris. Upaya kesehatan masyarakat yang dilakukan sebelum Perang Dunia ke II telah berhasil mengendalikan kejadian penyakit infeksi. Epidemi penyakit infeksi serius seperti kolera, tifus, dan tuberkulosis menurun sejak abad ke 19 karena diciptakannya metode penyaringan air minum, sistem pembuangan limbah, dan gerakan kesehatan masyarakat untuk kebersihan. Penemuan vaksin untuk difteri dan demam tifoid pada akhir abad ke 19, vaksin untuk tetanus di sekitar Perang Dunia ke I, penemuan obat sulfa dan penisilin pada Perang Dunia ke II, telah memberikan kontribusi besar terhadap penurunan angka kematian. Demikian pula standar hidup dan nutrisi yang lebih baik telah menurunkan dengan mantap kejadian penyakit infeksi selama separoh pertama abad ke 20 (Andersen, 2007; Slomski, 2008; Framingham Heart Study, 2010).
Tetapi masalah morbiditas dan mortalitas beralih ke penyakit kardiovaskuler. Pasca Perang Dunia ke II kehidupan di AS menjadi lebih baik. ―Booming‖ ekonomi telah mengubah Amerika menjadi negara makmur, dengan mobil, televisi, sigaret, daging dan telur. Tetapi kemakmuran itu harus dibayar dengan harga mahal. Makin banyak orang meninggal karena serangan jantung. Pada 1950 satu dari tiga orang laki-laki di Amerika Serikat mengalami penyakit kardiovaskuler sebelum mencapai usia 60 tahun. Prevalensi penyakit itu dua kali lebih besar daripada kanker, dan penyakit kardiovaskuler menjadi penyebab paling utama kematian di AS. Demikian pula angka kejadian penyakit kardiovaskuler dan kanker paru terus meningkat di Inggris. Masalahnya menjadi makin besar karena pada zaman itu hanya sedikit yang telah diketahui tentang kausa penyakit kardiovaskuler dan kanker paru, alih-alih cara mencegah penyakit itu. Implikasinya, epidemiologi penyakit kronis merupakan bidang baru riset pada pertengahan abad ke 20 (Richmond, 2006; Slomski, 2008; Framingham Heart Study, 2010).
Framingham Heart Study. Dengan latar belakang masalah meningkatnya kejadian penyakit kronis, khususnya penyakit kardiovaskuler, Pemerintah AS cq US Public Health Service menginstruksikan National Heart, Lung, and Blood Institute (pendahulu National Institute of Health), untuk memulai suatu projek riset yang disebut Framingham Heart Study (FHS). FHS merupakan sebuah studi kohor multi-generasi yang terlama dan paling komprehensif di dunia yang dimulai tahun 1948 pada penduduk sebuah kota kecil dekat Boston, Massachussettes, bernama Framingham (Gambar 16). Tujuan studi epidemiologi ini adalah meneliti aneka faktor risiko penyakit kardiovaskuler. Pada awal studi, FHS mengikutsertakan 5,209 subjek dewasa pria dan wanita sehat berusia 30 hingga 60 tahun, dari kota Framingham yang berpenduduk 28,000 jiwa. Hingga kini studi tersebut telah mengikutsertakan tiga generasi subjek penelitian. Studi tersebut secara sistematis mencatat data tentang umur, diet, aktivitas fisik, merokok, riwayat keluarga, dan pemakaian obat. Setiap peserta studi penelitian juga menjalani pemeriksaan fisik ekstensif dua tahun sekali. Data yang diperiksa mencakup berat badan, tekanan darah, profil darah, fungsi tiroid, diabetes melitus, dan gout. Riset tersebut terus berkembang, di kemudian hari memasukkan sejumlah faktor risiko tambahan (Dawber, 1980; Jaquish, 2007; Slomski, 2008; Mendis, 2010; Framingham Heart Study, 2010).
Kota Framingham dipilih sebagai lokasi penelitian karena memiliki sejumlah karakteristik yang menguntungkan untuk studi epidemiologi jangka panjang (Feinlieb, 1983). Pertama, Framingham memiliki jumlah penduduk yang cukup untuk memberikan cukup banyak individu untuk studi. Kedua, Framingham memiliki populasi relatif stabil yang memudahkan follow-up jangka panjang, karena Framingham merupakan kota industri yang menyediakan cukup banyak kesempatan kerja, sehingga dapat mencegah peserta penelitian untuk berpindah ke luar kota. Ketiga, penduduk kota itu terdiri atas aneka kelompok sosio-ekonomi dan etnis sehingga memungkinkan analisis terhadap berbagai kelompok yang berbeda. Keempat, prevalensi penyakit jantung di Framingham tinggi, merepresentasikan epidemi penyakit jantung yang tengah terjadi di AS waktu itu. Kelima, Framingham, seperti kebanyakan kota di Massachusetts, memiliki daftar tahunan penduduk. Staf kantor statistik kependudukan dan kesehatan membantu memberikan informasi tentang statistik vital. Keenam, kota itu terletak dekat Universitas Harvard, dengan sebuah pusat medis dan para ahli kardiologi yang bisa memberikan konsultasi dan pendidikan staf penelitian yang diperlukan dalam studi. Keenam, dokter dan tenaga kesehatan profesional di kota itu sangat mendukung tercapainya tujuan studi. Ketujuh, Framingham memiliki 2 buah rumahsakit yang dapat memberikan pelayanan medis yang diperlukan, meskipun salah satu di antaranya ditutup tidak lama setelah dimulai studi. Kedelapan, Framingham dan penduduknya memiliki pengalaman melakukan studi komunitas sebelumnya, yaitu studi tentang tuberkulosis selama hampir 30 tahun. Pengalaman itu penting untuk memelihara semangat partisipasi penduduk dalam studi itu (Richmond, 2006; Framingham Heart Study, 2010).
Pada 1951 FHS menerbitkan untuk pertama kali laporan hasil studi dari keseluruhan 2,000 paper yang dipublikasikan pada jurnal. Pada 1957 FHS menemukan bahwa risiko penyakit jantung meningkat dengan meningkatnya tekanan darah dan kadar kolesterol. Pada 1958 FHS menemukan bahwa seperempat dari semua serangan jantung tidak menyebabkan nyeri dada (asimtomatis), dan bahwa hampir 40% dari penderita diabetes mengalami serangan jantung (Slomski, 2008; Framingham Heart Study, 2010).
Pada 1961 direktur FHS, Roy Dawber, dan wakil direktur pada waktu itu, William Kannel, untuk pertama kali mengemukakan terma baru ―faktor risiko‖ dalam sebuah paper tentang etiologi penyakit jantung koroner. Pada 1962 FHS menemukan, merokok sigaret meningkatkan risiko serangan jantung fatal sebesar lima kali lipat. Lima tahun kemudian Menteri Kesehatan AS mengeluarkan laporan yang menghubungan merokok dengan penyakit jantung. Pada 1967 FHS menemukan, aktivitas fisik menurunkan risiko penyakit jantung (Slomski, 2008; Husten, 2005; Framingham Heart Study, 2010).
Pada 1971 Framingham Offspring Study mulai merekrut generasi kedua peserta penelitian, yaitu 5,124 orang yang merupakan anak dari peserta awal studi. Pada 1974 studi Framingham menemukan, diabetes meningkatkan risiko penyakit arteri besar sebesar dua kali, dan meningkatkan risiko penyakit vaskuler perifer dan amputasi (Slomski, 2008; Framingham Heart Study, 2010).
Pada 1985 FHS menemukan, terapi sulih hormon (hormone-replacement therapy) pada wanita pascamenopause meningkatkan risiko penyakit kardiovaskuler sebesar lebih dari 50% dan risiko mengalami serangan jantung meningkat lebih dari dua kali lipat. Temuan Ini merupakan satu-satunya dari 16 studi serupa yang menunjukkan efek yang merugikan dari terapi sulih hormon. Pada 1987 mulai tersedia statin pertama, disebut levostatin, untuk menurunkan kolesterol tinggi. Sebelum 1979 para dokter mengklasifikasikan seorang dengan kolesterol total kurang dari 300mg/dl sebagai normal. Tetapi data FHS menunjukkan, 35 persen dari serangan jantung terjadi pada orang-orang yang berkolesterol total hanya sebesar 150 hingga 200mg/dl. Pada 1995 Framingham‘s Omni Study merekrut dan meneliti peserta penelitian dari kelompok minoritas di AS, dengan tujuan meneliti hubungan antara ras dan penyakit jantung. Pada 2002 FHS mulai melakukan studi generasi ketiga, merekrut 4,095 orang yang merupakan cucu dari relawan penelitian pada awal FHS 1948 (Slomski, 2008; Framingham Heart Study, 2010).
Dengan bertambahnya usia peserta studi, berkembangnya berbagai penyakit yang dialami peserta studi, dan ditemukannya alat-alat diagnostik baru, maka para peneliti Framingham mengumpulkan data baru dan memperluas studi meliputi berbagai penyakit lainnya, seperti Alzheimer, osteoporosis, artritis, dan kanker. Pada 2007 FHS memperluas basis penelitiannya, melakukan ―genome-wide association study‖ (GWAS), meneliti hubungan antara gen dan penyakit, melibatkan 9,300 peserta dari tiga generasi. Jika FHS ―klasik‖ meneliti aneka faktor risiko ―tradisional‖, FHS ―modern‖ memperluas lingkup risetnya untuk meneliti ―variasi genetik dan biomarker‖ yang melatari tekanan darah, lipid, obesitas, penyakit jantung koroner, stroke, gangguan darah, densitas tulang, dan demensia. Dewasa ini banyak terdapat riset tentang gen penyebab penyakit, tetapi hanya sedikit yang menggunakan populasi berskala besar seperti studi Framingham. Dengan data ribuan DNA peserta studi dari tiga generasi, studi Framingham memiliki posisi yang unik untuk memberikan kontribusi besar kepada eksplorasi biomedis di masa mendatang untuk mengungkapkan basis molekuler terjadinya penyakit (Jaquish, 2007; Slomski, 2008; Framingham Heart Study, 2010).
Framingham Heart Study merupakan pioner riset di bidang epidemiologi kardiovaskuler. FHS dapat dipandang sebagai sebuah investigasi klinis pada level komunitas yang memberikan informasi bagi para dokter untuk berorientasi pencegahan. Kekayaan data ilmiah yang dihasilkan studi itu selama lebih dari 5 dekade telah memberikan kontribusi yang sangat signifikan terhadap pengetahuan dan pencegahan penyakit kardiovaskuler di dunia yang belum diketahui sebelumnya. Sir Michael Marmot, profesor epidemiologi dan kesehatan masyarakat pada University College London, mengatakan bahwa Framingham Heart Study merupakan standar emas (benchmark) bagi studi epidemiologi tentang penyakit kardiovaskuler (Richmond, 2006). FHS telah membuka pengetahuan baru tentang prevalensi, insidensi, manifestasi klinis, prognosis, dan faktor risiko predisposisi yang dapat diubah pada penyakit kardiovaskuler. FHS menghasilkan banyak temuan monumental yang dewasa ini sudah diketahui umum, seperti efek penggunaan rokok tembakau, diet tak sehat, inaktivitas fisik, obesitas, kadar kolesterol tinggi, tekanan darah tinggi, dan diabetes, terhadap penyakit kardiovaskuler. Kini berdasarkan pengetahuan tersebut, semua negara dapat memusatkan perhatiannya kepada upaya pencegahan yang efektif untuk menurunkan beban penyakit kardiovaskuler dan penyakit utama non-menular lainnya. FHS juga telah mengubah dominasi paradigma lama Teori Kuman bahwa kausasi penyakit bersifat ―one cause one effect‖. FHS memeragakan bahwa etiologi penyakit non-infeksi bersifat multifaktor yang tidak dapat diterangkan dengan Teori Kuman. Paradigma baru tentang kausasi yang disebut "multivariate risk"—faktor penyebab penyakit yang bersifat majemuk, telah mempengaruhi perkembangan desain studi dan metode analisis data (Husten, 2005; Slomski, 2008; Mendis, 2010; Framingham Heart Study, 2010; Blackburn, 2010).
Projek FHS tidak akan ada tanpa inisiasi dan kepemimpinan dari direktur pertama FHS, Thomas Dawber (1913-2005). Thomas Royal ―Roy‖ Dawber lahir di Duncan, British Columbia, Kanada. Ayahnya seorang pendeta Methodist Setelah emigrasi ke Kanada, keluarganya beremigrasi kembali ke Philadelphia, AS. Dawber menyesaikan pendidikan dokter di Harvard Medical School pada 1937. Karirnya dimulai dengan bekerja selama 12 tahun pada Brighton Marine Hospital, dekat Boston. Kemudian dia bekerja selama dua dekade untuk US National Heart Institute, dalam projek riset Framingham Heart Study. Dawber menerima banyak penghargaan dan dinominasi hadiah Nobel sebanyak tiga kali. Dawber seorang yang bersahaja, tanpa pamrih, dan tidak suka membanggakan diri dengan prestasinya. Di samping ―menukangi‖ Framingham Heart Study, Dawber seorang tukang kayu (carpenter) yang terampil, penggemar Elvis, dan memainkan piano. Setelah pensiun di usia 67 tahun, Dawber pindah ke Naples, Florida, di sebuah rumah menghadap teluk, dan menghabiskan waktunya untuk berlayar. Pada usia 90 tahun dia mengalami penyakit Alzheimer (kepikunan) dan masuk ke panti jompo (nursing care home), tempat dia meninggal pada usia 95 tahun (Richmond, 2006). Tentang jasa Thomas Dawber, mantan direktur FHS lainnya, Dr William Castelli, menyatakan kepada the Associated Press, "Jika bukan karena Dawber, anda tidak akan pernah mendengar Framingham Heart Study. Kontribusinya sangat besar sehingga anda akan menempatkannya di antara para dokter paling terkemuka dalam sejarah AS" (Husten, 2005).
The British Doctors Study. Pada waktu yang hampir bersamaan dengan Framingham Heart Study berlangsung suatu projek riset besar epidemologi lainnya di Inggris yang disebut The British Doctors Study. The British Doctors Study merupakan sebuah studi kohor prospektif, dimulai 1951 hingga 2001. Studi ini dilatari dengan masalah epidemi kanker paru di Inggris. Pada waktu itu belum diketahui dengan jelas mengapa terjadi peningkatan angka kejadian kanker paru. Terdapat kecurigaan tentang kemungkinan hubungan antara merokok dan berbagai penyakit tetapi belum ada bukti ilmiah yang mendukung hipotesis itu. Sampai pada dekade 1950an merokok tidak dianggap sebagai suatu masalah kesehatan masyarakat. Bahkan sejumlah iklan menayangkan kebiasaan merokok sebagai suatu perilaku yang ―sehat‖.
Dengan latar belakang itu Departemen Kesehatan Inggris meminta Medical Research Council (MRC) untuk memberikan opininya tentang peningkatan kejadian kanker paru. MRC menginstruksikan Statistical Research Unit (kelak menjadi Clinical Trial Service Unit yang berpusat di Oxford) untuk melakukan studi prospektif tentang hubungan antara merokok dan kanker paru.
Pada Oktober 1951 dimulai studi prospektif yang disebut The British Doctors Study. Riset besar yang diikuti oleh hampir 40,000 dokter di Inggris itu dipimpin oleh Richard Doll dan Austin Bradford Hill. Para peneliti menulis surat kepada semua dokter pria yang terdaftar di Kerajaan Inggris untuk kesediaannya mengikuti riset. Duapertiga di antara mereka, yakni sebesar 34,439 orang dokter memberikan respons kesediaan untuk berpartisipasi. Dokter Inggris dipilih sebagai subjek penelitian karena follow up terhadap mereka akan sangat mudah dilakukan, sebab para dokter harus senantiasa mendaftarkan nama mereka agar bisa menjalankan praktik klinis. Kelompok dokter yang menjadi subjek riset ini merupakan sebuah kohor. Berbeda dengan Framingham Heart Study, dalam perjalanan waktu The British Doctors Study tidak merekrut kohor baru. Kohor tersebut distratifikasi, dianalisis menurut dekade kelahiran, kausa spesifik mortalitas, kesehatan fisik secara umum, dan kebiasaan merokok saat itu. Perkembangan kohor diikuti dengan sejumlah kuesioner pada 1957, 1966, 1971, 1978, 1991, dan akhirnya 2001. Tingkat respons (response rate) subjek penelitian sangat tinggi, sehingga memungkinkan analisis statistik dengan baik. Pada 1971 Richard Peto bergabung dengan tim peneliti pada 1971. Bersama dengan Doll, Peto mempersiapkan publikasi laporan riset.
Richard Doll (1912- 2004). Richard Doll, lengkapnya Sir William Richard Shaboe Doll, adalah seorang dokter, ahli fisiologi, dan ahli epidemiologi terkemuka di Inggris (Gambar 20). Doll lahir di Hampton, Inggris. Berasal dari keluarga kaya, ayah seorang dokter, Doll menyelesaikan studi kedokteran pada St Thomas's Hospital Medical School, King's College London tahun 1937 (Kinlen, 2005; Wikipedia, 2010bds).
Pada 1948 mentornya - Professor Austin Bradford Hill – memintanya bergabung untuk mengivestigasi kanker paru. Doll memutuskan mengakhiri praktik klinisnya dan bersama dengan Hill melakukan sebuah studi kasus kontrol, meneliti pasien kanker paru di 20 buah rumahsakit di London. Pada 1950 Doll dan Hill mempublikasikan paper mereka pada British Medical Journal yang termashur tentang hasil studi yang menyimpulkan, merokok menyebabkan kanker paru. Pada artikel tersebut Doll menyimpulkan: ―Risiko mengalami penyakit kanker paru meningkat secara proporsional dengan jumlah rokok yang diisap. Perokok yang mengisap 25 atau lebih sigaret memiliki risiko 50 kali lebih besar daripada bukan perokok‖. Pada bagian lain Doll menyimpulkan, ―Merokok selama 30 tahun memberikan efek yang merugikan sekitar 16 kali lebih besar daripada merokok 15 tahun‖. Tidak seorangpun mempercayai hasil riset mereka. Doll sendiri berhenti merokok karena temuannya (Wikipedia, 2010bds).
Empat tahun kemudian pada 1954 dipublikasikan hasil The British Doctors Study, yang menguatkan temuan penelitian sebelumnya. Tetapi baru pada 1956 publik mulai memberikan apresiasi hasil riset Doll dan Hill ketika The British Doctors Study memberikan bukti statistik yang meyakinkan bahwa merokok tembakau meningkatkan risiko kanker paru dan ‗trombosis koroner‘ (terma yang kemudian dikenal sebagai infark myokard). Hubungan dosis-respons yang kuat antara kanker paru dan merokok sigaret, standar tinggi desain dan pelaksanaan studi, dan penilaian yang seimbang terhadap temuan pada berbagai paper, berhasil meyakinkan komunitas ilmiah dan badan kesehatan masyarakat di seluruh dunia. MRC memberikan pernyataan resmi yang sependapat dengan temuan Doll dan Hill bahwa merokok menyebabkan kanker paru. Berdasarkan hasil The British Doctors Study, pemerintah Inggris mengeluarkan pernyataan resmi bahwa merokok berhubungan dengan angka kejadian kanker paru.
Dalam sejarah tercatat suatu peristiwa yang agak menggelikan. Ketika memberikan konferensi pers yang menyatakan bahwa pemerintah Inggris menerima hasil The British Doctors Study bahwa merokok merupakan kausa kanker paru, Menteri Kesehatan menyampaikan pernyataan itu dengan sebatang rokok sigaret terselip dibibirnya (Kinlen, 2005; Wikipedia, 2010bds)
Hasil-hasil The British Doctors Study dipublikasikan setiap sepuluh tahun sekali untuk menyampaikan informasi terbaru tentang akibat merokok. Salah satu kesimpulan penting menyatakan, merokok menurunkan masa hidup sampai 10 tahun. Besarnya mortalitas tergantung lamanya memiliki kebiasaan merokok. Rata-rata merokok hingga usia 30 tidak mempercepat kematian dibandingkan tidak merokok. Tetapi merokok sampai usia 40 tahun mengurangi masa hidup sebesar 1 tahun, merokok sampai usia 50 tahun mengurangi masa hidup sebesar 4 tahun, dan merokok sampai usia 60 tahun mengurangi masa hidup sebesar 7 tahun (Wikipedia, 2010bds).
Pada 1961-1969 Richard Doll ditunjuk sebagai Direktur Medical Research Council (MRC) Statistical Research Unit di London. Pada 1969 Doll pindah ke Oxford, menjabat Profesor Kedokteran pada Universitas Oxford. Doll menerima berbagai penghargaan presitius dari seluruh dunia. Doll telah mengubah epidemiologi menjadi sebuah sains yang kuat. Bersama dengan Ernst Wynder, Bradford Hill dan Evarts Graham, Doll diakui sebagai orang-orang yang pertama kali membuktikan bahwa merokok menyebabkan kanker paru dan meningkatkan risiko penyakit jantung. Para peneliti Jerman sesungguhnya lebih dulu menemukan hubungan itu pada dekade 1930an, tetapi karya mereka baru diketahui umum belakangan ini. Richard Doll juga telah merintis karya riset penting tentang hubungan antara radiasi dan leukemia, antara asbestos dan kanker paru, dan antara alkohol dan kanker payudara. Pada 1955 Doll melaporkaan hasil sebuah studi kasus kontrol yang menetapkan hubungan antara asbestos dan kanker paru (Kinlen, 2005; Wikipedia, 2010bds).
Pada 1956 Doll menerima penghargaan dari Kerajaan Inggris Officer of the Order of the British Empire (OBE). Pada 1966 Doll terpilih sebagai Fellow of the Royal Society. Doll dinilai memberikan kontribusi besar dalam riset epidemiologi, khususnya epidemiologi kanker. Doll dalam 10 tahun terakhir telah memainkan peran penting dalam menjelaskan kausa kanker paru pada industri asbestos, nikel, tar batubara, dan khususnya dalam hubungannya dengan merokok sigaret. Doll telah memberikan kontribusi besar dalam investigasi leukemia khususnya dalam hubungannya dengan radiasi, di mana Doll menggunakan mortalitas pasien yang diobati dengan radioterapi untuk menaksir secara kuantitatif efek leukemogenik dari radiasi. Richard Doll diangkat sebagai Knight Commander of the Order of the British Empire (KBE) pada 1971. The Royal College of Physicians memberikan Medali Bisset Hawkins atas kontribusi Doll kepada kedokteran pencegahan. Pada 1981 Doll menerima penghargaan Edward Jenner Medal dari Royal Society of Medicine. Penghargaan internasional meliputi Presidential Award dari New York Academy of Sciences, dan United Nations Award dari Perserikatan Bangsa-Bangsa (PBB), atas riset terkemuka tentang kausa dan pengendalian kanker (Kinlen, 2005; Wikipedia, 2010bds). Bradford Hill (1897-1991). Bradford Hill, lengkapnya Sir Austin Bradford Hill, adalah seorang statistikawan kedokteran yang brilian, ahli epidemiologi, dan ahli kesehatan masyarakat (Gambar 23). Hill merupakan pelopor randomized controlled trial (RCT). Bersama dengan Richard Doll seorang dokter muda yang bekerja untuk Medical Research Council, Bradford Hill merintis sejumlah studi kasus kontrol untuk menentukan hubungan antara merokok sigaret dan kanker paru. Paper pertama yang dipublikasikan bersama Richard Doll pada 1950 menunjukkan bahwa kanker paru berhubungan erat dengan merokok (Information Services, 2010; Wikipedia, 2010abh).
Bradford Hill adalah anak seorang ahli fisiologi terkemuka, Sir Leonard Erskine Hill, lahir di London tahun 1897. Dia menyelesaikan studi ekonomi. Tahun 1922 Hill bekerja pada Industry Fatigue Research Board, berkenalan dengan statistikawan kedokteran, Major Greenwood. Untuk meningkatkan pengetahuan statistik, Hill mengikuti kuliah statistikawan termashur Karl Pearson. Ketika Greenwood diterima sebagai Ketua London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) yang baru didirikan, Hill mengikuti Greenwood. Pada 1947 Hill menjabat Profesor Statistik Kedokteran di universitas itu (Wikipedia, 2010abh).
Hill memiliki karier gemilang di bidang riset dan pendidikan. Dia menulis buku teks laris, ―Principles of Medical Statistics‖. Tetapi kemashuran Hill diperoleh terutama karena dua karya riset penting sehingga dia terpilih sebagai anggota the Royal Society pada 1954 dengan Ronald Aylmer Fisher sebagai promotor. Pertama, Hill merupakan statistikawan pada Medical Research Council (MRC) dalam studi eksperimental tentang manfaat streptomisin untuk mengobati tuberkulosis. Studi itu dipandang merupakan randomized clinical trial pertama pada riset kedokteran. Penggunaan randomisasi telah dirintis lebih dulu oleh Ronald Aylmer Fisher pada eksperimen pertanian. Kedua, Hill bekerja sama dengan Richard Doll melakukan serangkaian studi tentang merokok dan kanker. Paper pertama mereka dipublikasikan pada 1950 merupakan hasil studi kasus kontrol yang membandingkan pasien kanker paru dengan kontrol yang dicocokkan (matched controls). Lalu Doll dan Hill melakukan studi prospektif jangka panjang tentang merokok dan kesehatan yang disebut The British Doctors Study, melibatkan hampir 40,000 dokter Inggris (Wikipedia, 2010abh)
Pada 1950-52 Hill menjabat presiden the Royal Statistical Society dan mendapatkan Medali Emas Guy pada 1953. Dia diangkat sebagai Knight Commander of the Order of the British Empire (KBE) pada 1961. Pada 1965 Hill mengemukakan ―kriteria Bradford Hill‖, yaitu sekelompok kondisi untuk menentukan hubungan kausal. Daftar kriteria itu sebagai berikut: (1) Kekuatan asosiasi; (2) Konsistensi; (3) Spesifisitas; (4) Hubungan temporal; (5) Gradien biologis (hubungan dosis-respons); (6) Masuk akal secara biologis; (7) Koherensi; (8) Eksperimen; (9) Analogi (pertimbangan tentang penjelasan alternatif). Pada prosesi kematian Hill, Peter Armitage – penerusnya pada LSHTM menulis, ―bagi siapapun yang terlibat di bidang statistik kedokteran, epidemiologi, atau kesehatan masyarakat, Bradford Hill jelas merupakan statistikawan kedokteran yang paling terkemuka di dunia‖ (Wikipedia, 2010abh).
Richard Peto (1943-). Richard Peto, lengkapnya Sir Richard Peto, adalah Profesor Statistik Kedokteran dan Epidemiologi pada Universitas Oxford (Gambar 24). Dia mendapat pendidikan menengah di Taunton's School di Southampton, lalu melanjutkan studi tentang Ilmu Pengetahuan Alam (Natural Sciences) di Universitas Cambridge, Inggris. Karirnya meliputi kolaborasi dengan Richard Doll yang dimulai di Medical Research Council Statistical Research Unit di London. Lalu Peto mendirikan Clinical Trial Service Unit (CTSU) di Oxford pada 1975 dan menjabat co-director (Wikipedia, 2010rp).
Bersama dengan berbagai peneliti lainnya, Peto mempublikasikan banyak sekali hasil riset tentang merokok dan kanker paru, aneka kanker lainnya (kanker okupasi, kanker leher rahim, kanker payudara), efek betakaroten dan radioterapi terhadap kanker, penyakit kardiovaskuler (misalnya, tekanan darah, kolesterol, stroke, penyakit jantung koroner, simvastatin), diabetes, dan sejumlah isu metode epidemiologi (misalnya, RCT, meta-analisis, regression dilution bias). Pada 1989 diangkat sebagai Fellow of the Royal Society karena kontribusinya dalam pengembangkan meta-analisis. Meta-analisis merupakan sebuah studi epidemiologi yang menggabungkan hasil-hasil dari sejumlah eksperimen serupa untuk mendapatkan sebuah penilaian yang dapat diandalkan (reliabel, konsisten) tentang efek dari suatu pengobatan. Peto diangkat sebagai Knight Commander of the Order of the British Empire (KBE) pada 1999 atas jasanya kepada epidemiologi dan pencegahan kanker. Perjalanan panjang The British Doctors Study tentang merokok dan kanker paru diteruskan oleh Richard Peto dengan studi tentang penyakit kardiovaskuler dalam Heart Protection Study (HPS, 2010; Wikipedia, 2010rp).
